• El sistema inmunitario innato reconoce a los microbios directamente a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que son receptores específicos para componentes moleculares exclusivos de los microorganismos. Los genes que codifican los PRR se transmiten de padres a hijos. Los estudios filogenéticos han indicado que los genes de los PRR y otros componentes del sistema inmunitario innato han sido modificados gradualmente a lo largo de generaciones por la selección natural.
• En cambio, cada linfocito T y B adquiere un receptor estructuralmente único durante el desarrollo, lo que da lugar a un amplio repertorio de células con receptores individualizados. A partir de este repertorio, las células expuestas a su antígeno microbiano o extraño único se expanden como un clon de células dirigidas a ese antígeno específico. A medida que el clon se expande, aumentan tanto la firmeza (afinidad) de la unión como la especificidad para su antígeno particular. De este modo, se seleccionan y mejoran los receptores más útiles en el huésped con el tiempo. Sin embargo, las respuestas inmunitarias “aprendidas” y los refinamientos realizados en el sistema adaptativo no se pueden transmitir a la progenie de un individuo. 

Entrenamiento de la inmunidad innata  —  El principio de “protección cruzada” en la defensa del huésped se demostró por primera vez en la década de 1960. Los macrófagos innatos que habían sido “activados” durante la infección por un patógeno se modificaron para que pudieran matar a un segundo organismo no relacionado de manera más efectiva. Este estado intensificado disminuyó rápidamente una vez que se eliminó el patógeno (estímulo primario). Trabajos posteriores demostraron que los macrófagos podían ser “preparados” (improntados) para una mayor expresión de mecanismos microbicidas y la eliminación de patógenos mediante la exposición a componentes microbianos como el lipopolisacárido (LPS) y que pequeñas cantidades de LPS pueden preparar a los neutrófilos para una mayor expresión de mecanismos microbicidas tras la exposición a una variedad de estímulos.

Ahora está claro que las células del sistema inmunitario innato pueden ser entrenadas por infecciones pasadas, exposición a vacunas como el Bacillus Calmette-Guérin (BCG) o contacto con componentes microbianos como el LPS para que tengan una respuesta mejorada al desencadenante original u otro. El estado entrenado se confiere por reprogramación epigenética de vías transcripcionales, no por recombinación genética. La vida útil de los monocitos y neutrófilos entrenados es corta, pero las células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea pueden conservar la memoria epigenética de infecciones previas y son longevas, con propiedades de autorrenovación que mantienen la producción de células inmunitarias innatas durante toda la vida.

El principio de protección cruzada expresado por células inmunes innatas entrenadas tiene implicaciones obvias para la medicina clínica. Los ensayos aleatorios en Guinea-Bissau han demostrado que la vacuna BCG administrada al nacer a bebés de bajo peso redujo significativamente la muerte por enfermedades infecciosas durante el primer mes y el primer año de vida. La BCG administrada a voluntarios cuatro semanas antes de la administración de la vacuna contra la fiebre amarilla redujo significativamente la carga viral después de la inoculación con el virus de la vacuna La inmunidad innata entrenada aprovechada de esta manera tiene el potencial de ayudar a las terapias contra el cáncer, la parálisis inmune asociada a la sepsis y tal vez incluso la resistencia a nuevos brotes virales como el del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Los estudios epidemiológicos a gran escala sugieren que los programas nacionales de vacunación con BCG reducen la mortalidad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Los programas nacionales de vacunación con BCG, sarampión o vacuna oral contra la polio también han disminuido la mortalidad por todas las causas o las infecciones respiratorias en adolescentes o adultos mayores.

La respuesta inflamatoria, esencial para la resistencia a la infección, se ve atenuada por una respuesta antiinflamatoria a medida que el huésped comienza a ganar la batalla. En este mismo sentido, los cambios epigenéticos como los que impulsan la inmunidad protectora entre especies conducen a una supresión de la inmunidad no específica frente al antígeno. Aunque esta respuesta es útil a corto plazo, su persistencia tiene el potencial de amortiguar la respuesta a futuras infecciones.